Гормонотерапия рака предстательной железы
Гормонотерапия рака предстательной железы основана на том, что нейтрализация и подавление функции мужских половых гормонов ведут к атрофии предстательной железы и гибели опухолевых клеток в ней с последующим развитием рубцовой соединительной ткани.
Huggins и Clark в 1940 г. показали в эксперименте, что эстрогены, подобно кастрации, вызывают атрофию эпителия предстательной железы, а в 1941 г. Huggins и Hodges впервые с успехом применили женский половой гормон (бензоат эстрадиола) при раке предстательной железы. Это открытие Huggins послужило основанием к тщательной разработке
методики гормонального лечения предстательной железы
и в настоящее время гормонотерапия этой опухоли получила всеобщее признание. Методы гормонотерапии, которые вначале использовались только в поздних стадиях рака предстательной железы при наличии метастазов этой опухоли, с течением времени стали использовать в плане профилактики после операции при более ранних стадиях заболевания.
Однако такое чрезмерное увлечение методами гормонотерапии небезопасно, на что указывают опубликованные в 1967 г. результаты специального исследования, проведенного группой американских урологов, изучавших
выживаемость больных раком предстательной железы
в зависимости от методики лечения. Тщательно организованное кооперированное исследование результатов лечения по единой методике более 2000 больных показало, что общая 5-летняя выживаемость больных раком предстательной железы I, II и III стадии, получавших после оперативного лечения терапию эстрогенами или эстрогенами в комбинации с орхидэктомией, была ниже, чем выживаемость таких же больных, не получавших гормонотерапии; выживаемость больных в IV стадии заболевания, леченных методами гормонотерапии, была несколько выше выживаемости больных, ничем не леченных, но разница не была статистически достоверной.
Изучение причин смертности показало, что, хотя
смертность от рака предстательной железы
была выше среди больных, не леченных эстрогенами, по сравнению с больными, получавшими гормонотерапию, последние чаще погибали от сердечно-сосудистых заболеваний. Это позволило авторам прийти к выводу, что терапия эстрогенами и орхидэктомия целесообразны только при наличии выраженных клинических симптомов в поздних стадиях заболевания.
Современные методы лечения рака предстательной железы в поздних стадиях заболевания
строятся на сочетании оперативного удаления опухоли с энуклеацией яичек и введением эстрогенов. Однако полного единства в вопросе о показаниях к простатэктомии и кастрации у этих больных нет, поэтому выбор метода комплексной терапии должен определяться индивидуально для каждого больного, причем важно учитывать не только форму и стадию заболевания, но и состояние сердечно-сосудистой системы больного.
На следующий день после операции на предстательной начинают введение эстрогенов, обычно масляных растворов диэтилстильбэстрола или синэстрола в количестве 40—60 мг, иногда до 100 мг в сутки. Возникающие через 10—12 инъекций болезненность и набухание сосков молочных желез, а также пигментация кожи задней поверхности полового члена и передней поверхности мошонки являются показателем реакции организма на введение препарата и не служат противопоказанием к дальнейшему применению эстрогенов. Если к концу первого месяца лечения рака предстательной отмечается значительное уменьшение опухоли, доза может быть уменьшена до 30—40 мг в сутки. При хорошей переносимости первый курс лечения продолжают до 3—4 мес (Е. Б. Мариенбах, 1967), после чего переходят к поддерживающей терапии, которая является одним из основных условий успеха гормонотерапии. Прекращение ее или длительный перерыв могут привести к нейтрализации достигнутых гормональных сдвигов в организме в результате усиления функции надпочечников и, возможно, гипофиза, после чего повторная попытка гормонотерапии обычно оказывается безуспешной. Считается, что это может быть связано с развитием аденоматозных образований в надпочечниках, продуцирующих повышенное количество андрогенов. На основании этих представлений была предложена адреналэктомия при развитии резистентности к терапии эстрогенами после орхэктомии, а также химическая адреналэктомия, т. е. угнетение функции надпочечников систематическим введением кортикостероидов.
Гормонотерапия позволяет получить положительные результаты у 60—80% больных с запущенными формами рака предстательной железы, причем в ряде случаев этот эффект достаточно стоек.
При неудаленной первичной опухоли в предстательной железе исчезают симптомы нарушения мочеиспускания, иногда опухоль клинически перестает определяться. В некоторых случаях неоперабельная опухоль после лечения гормонами может быть удалена. Под влиянием гормонотерапии у больных с костными метастазами уменьшаются или исчезают боли в костях, улучшается самочувствие, иногда наступает рентгенологически определяемая рекальцификация очагов костного поражения. В ряде случаев даже больные с распространенными метастазами становятся трудоспособными.
Терапии рака предстательной железы фосфэстролом
(фосфорный эфир диэтилстильбэстрола). Этот препарат сам по себе лишен противоопухолевого действия, но в опухолевых клетках рака предстательной железы под влиянием фосфатаз он превращается в активное соединение диэтилстильбэстрол. Лечение рака предстательной начинают с ежедневного внутривенного введения по 500—1000 мг (иногда до 1500 мг) фосфэстрола, в течение 10—25 дней, затем в течение 10—20 дней суточная доза составляет 250 мг, а после достижения клинического эффекта больному проводят поддерживающую терапию, при этом препарат чаще дают внутрь при постепенном, в течение нескольких месяцев уменьшении суточной дозы с 600 до 300, 200 и 100 мг. Важным обстоятельством является то, что фосфэстрол хорошо переносится больными и иногда оказывается эффективным даже при устойчивости опухоли к обычным эстрогенам.
Для лечения рака предстательной железы
может быть использован фосфорилированный полимер, полученный из природного эстрогена эстрадиола, — эстрадурин. Этот препарат пролонгированного действия применяют внутримышечно по 40—80 мг и даже 120 мг 1—2 раза в месяц.
Наконец, в арсенал средств, используемых для гормонотерапии рака предстательной железы, входит и хлортрианизен (1,1,2-трианизил-2-хлорэтилен), применяемый внутрь в суточных дозах 24—36 мг в течение длительного срока. Имеются данные о том, что этот препарат обладает как прямым влиянием на опухолевые клетки, так и способностью подавлять активность гипофиза и одновременно коры надпочечников, где могут вырабатываться стероиды с андрогенной активностью.
Переносимость эстрогенов довольно индивидуальна, и в случае повышенной чувствительности можно пытаться заменить один из них другим (в настоящее время известно около 200 соединений, обладающих эстрогенной активностью, в том числе природные эстрогены — производные циклопентанфенантрена — и синтетические эстрогены из класса стильбенов — диэтилстильбэстрол, синэстрол). Однако, несмотря на довольно большой набор препаратов, которые могут быть использованы для гормонотерапии при раке предстательной железы, около 10—15% больных с этой формой рака оказываются устойчивыми к гормональным воздействиям. Такая устойчивость может быть первичной и приобретенной.
В борьбе с развивающейся резистентностью полезна смена эстрогенов, например замена стильбеновых эстрогенов (диэтилстильбэстрол, синэстрол) на циклопентафенантреновые либо на фосфэстрол, эстрадурин или хлортрианизен.
Попытки применения таких противоопухолевых препаратов, как алкилирующие агенты (циклофосан, тиофосфамид), а также антибиотики (адриамицин) и препараты растительного происхождения (винбластин) при раке предстательной железы оказались пока мало успешными.
