Откуда исходит дезинформация нарушения работы митохондрий?
Генетические нарушения работы митохондрий могут исходить из разных направлений:
1) нарушения генетические в ядре клетки;
2) нарушения генетические в ДНК митохондрий;
3) наведенная, навязанная информация от генетического материала вирусов.
Рассмотрим подробнее всю имеющуюся информацию по каждой из трех версий, проанализируем их и определим наиболее вероятные варианты.
Нарушения генетические в ядре клетки. В пользу первой версии соответствуют данные, что большинство белков, из которых построены функциональные и структурные компоненты митохондрий, кодируются хромосомной ДНК, синтезируются на рибосомах в цитоплазме и транспортируются в соответствующие органеллы, в т.ч. и митохондрии. Это означает, что некоторую информацию по сборке и функционированию митохондрии могут получать из ядра. Вполне резонно предполагать, что может произойти такой сбой, который может привести к разладу функций митохондрий, понижению их чувствительности, реактивности на субстрат окисления. Частично эту версию подтверждают и имеющиеся научные данные о существовании опухолевого генетического супрессора VHL, который регулирует реакцию на гипоксию. Этот ген может передаваться по наследству. Эта болезнь характеризуется возникновением опухолей различной локализации - гемангиобластом центральной нервной системы, ангиом сетчатки, феохромоцитом, карцином почки, рака поджелудочной железы и др. Инактивация гена VHL характерна и для ряда форм ненаследственных опухолей. Это наблюдается в 80% светлоклеточных раков почки.
Белковый продукт гена VHL образует комплекс с рядом белков. Специфической мишенью этого комплекса является транскрипционный фактор HIF, гены-мишени которого обеспечивают адаптацию к гипоксии и стимулируют ангиогенез. В присутствии кислорода VHL способствует деградации HIF. При гипоксии HIF не гидроксилируется и не связывается с VHL. В результате содержание HIF в клетке увеличивается, что ведет к повышению транскрипции его генов-мишеней, кодирующих транспортеры глюкозы, гликолитические энзимы и др. В клетках с инактивированным VHL наблюдается перманентное повышение экспрессии этих генов, что вызывает понижение их чувствительности к гипоксии. Вполне возможно, что это и есть тот ген, который определяет чувствительность к гипоксии митохондрий.
Откуда начинаются повреждения функций митохондрий: в них самих или из генетических нарушений ядра? В понимании механизма процесса перерождения митохондрий в онкологические необходимо не упускать из внимания, что митохондрий в клетках множество: десятки, сотни иногда даже тысячи, например, в печеночных клетках. Тогда следует предполагать, что онкофакторы каким-то образом поражают все ДНК во всех митохондриях клетки, что крайне маловероятно. Конечно, легче предполагать, что онкофакторы повреждают какие-то конкретные гены в хромосомах ядра, чем все митохондрии сразу. В этом случае можно утверждать, что нарушение работы митохондрий является всего лишь следствием и одним из многих проявлений аномалий онкоклеток. Но, тем не менее, это еще не является достаточным, чтобы опровергнуть гипотезу о митохондриальных повреждениях. Как известно митохондрии довольно автономные структуры, имеющие свои программы существования и регенерации. Делятся митохондрии путём удлинения их размеров и отсоединения дочерних единиц. То есть поврежденная митохондрия порождает поврежденные дочерние клоны. Возможно, при онкологии повреждается большая часть митохондрий, но тогда оставшиеся нормальные митохондрии должны будут перенять на себя всю недоработку нарушенных митохондрий. В конечном итоге они должны регенерировать и заместить работу ненормальных митохондрий. Затем все должно вернуться на "круги свои". Но этого не происходит. Это может говорить о том, что все митохондрии в клетке управляются либо каким-то общим сигналом из ядра клетки, либо повреждается большая часть митохондрий. Если это нарушенный сигнал из ядра, то в этом случае он единый для всех митохондрий. Но это мало увязывается с позиций, что митохондрии вполне автономные структуры и могут функционировать даже в условиях их культивирования вне клеток, то есть когда полностью отсутствует ядро клетки. Следовательно, какие-либо выводы здесь делать рано и нужны четкие эксперименты.
Нарушения генетические в ДНК митохондрий.
В последнее время описано несколько заболеваний, которые возникают из-за мутации генов митохондрий: карцинома, сахарный диабет в пожилом возрасте, и некоторые неврологические нарушения. Предполагается, что ДНК митохондрий расщепляется радикалами, в результате чего ген отключается. Лишь несколько генетических факторов способствуют опухолям в раннем детстве. Но, большинство опухолей возникает в зрелом возрасте под сложным непостоянным влиянием генетических факторов и факторов окружающей среды, включая образ жизни, питание, влияние микроорганизмов, лучевые нагрузки, влияние металлов и т. д.
Основная причина мутаций при карциномах соматического свойства и находится в отдельных клетках, т. е. мутация некоторых ключевых генов может привести к неоплазии. Например, мутации в туморсуппресоргене р53 доказуемы в 50% случаев всех человеческих опухолей.
Одновременно версия наведенных нарушений в ДНК митохондрий из ядра плохо увязывается с данными что митохондрии это вполне автономные структуры и могут функционировать даже в условиях их культивирования вне клеток, то есть когда полностью отсутствует ядро клетки. Митохондрии, одни из немногочисленных органелл клетки, которые могут делиться самостоятельно, "размножаться" не зависимо, то есть по собственным программам. Логично будет тогда предполагать, что внедрение в эти структуры онкогена может переподчинить программы работы митохондрии. А, учитывая их прямую и обратную связь с геномом ядра клетки, это может привести к изменению их баланса взаимоотношений. Это в свою очередь побуждает ядро клетки изменить свои программы и переподчинить их, согласовать с навязанными программами из митохондрий. Кроме того, экзогенные онкогены, также как это делают обычные информационные-РНК, в первую очередь могут инкрустироваться в митохондрии, а не в хромосомы ядра клетки. Тогда онкогены вполне могут штамповаться на матричных ДНК митохондрий или же образованных из них глобоидов.
Именно в митохондриях находятся генетические программы, которые отвечают за особенности протекания цикла Кребса. Они обуславливают будет ли этот цикл полноценным аэробным, или же все пойдет по пути анаэробному. Хромосомы ядра клетки не определяют работу цикла Кребса и включаемость программ гликолиза. Это исключительно ведомственная функция митохондрий. А устойчивый гликолизный метаболизм это основная особенность онкоклеток. Следовательно, первый ведущий признак онкологии определяется не изменениями в ядре клетки, а всего лишь на уровне митохондрий. Обычные высокодифференцированные (не эмбриональные) клетки не могут длительно находиться в состоянии гликолиза, а значит и анаэробизиса. Они попросту задохнутся и вымрут постепенно.
Похоже, онкогены, внедряясь в геном митохондрий, изменяют их порог чувствительности рН, от которого зависит от какой концентрации субстрата или ферментов начинается включение цикла Кребса. Поскольку включение цикла Кребса (дыхательного процесса) начинается с запозданием, то это позволяет части окислительного субстрата пойти по пути гликолиза. Определённые гены и ферменты митохондрий могут быть выключены или включены в зависимости от изменений рН, то есть изменений кислотности или щелочности. Причем этот процесс регулируется не одним геном, а целым блоком дублей. Это позволяет такой системе управляться не просто путём "включено" - "выключено", а реагировать более тонко на разные градации состояния среды. При этом становится возможным корректировать работу генов по принципу необходимости или подрегулировать их функции чуть "больше" ~ чуть "меньше". В зависимости от определенной степени концентрации субстрата: подключение программы возможно только при преодолении некоего порога. Такая сложная генетическая программа действует как датчик чувствительности, реагирующий на порог концентрации. При такой ситуации в митохондриях нарушаются не все ответственные за этот процесс гены, а лишь часть из них.
Поэтому при повышении искусственно кислотной рН среды хотя бы на один градиент, то этого уже достаточно, чтобы оставшиеся ненарушенные гены реагирующие уже только на свой диапазон градиентов кислотности среды начинают срабатывать, включаться и запускать приостановленный цикл Кребса. То есть происходит растормаживание "заглюченного" процесса включения аэробных механизмов в митохондриях. Но происходит это уже на более высоком уровне, напряженности кислотно-щелочного баланса, то есть на менее естественном для него, но, тем не менее, еще не опасном и еще не вредном для него. Таким образом, повышая порог чувствительности путем перезакисления среды, становится возможным восстановление на этот период перезакисления нормального функционирования клеток. При возвращении рН к прежним обычным параметрам все в клетках возвращается к исходному состоянию и клетки опять проявляют себя как онкологические.
Кроме того, можно предположить, что разные типы опухолей будут по разному реагировать на закисление среды. Одни из них более отзывчивы на закисление среды и тем самым быстрее переходят из онкологического анаэробного режима работы в аэробный режим и тем самым быстрее переводятся в состояние подобное здоровым клеткам. Другие типы опухолей требуют большего закисления среды, например не на один градиент, а на два или более. Следовательно, такие опухоли будут поддаваться лечению более трудно.
Вывести онкологические клетки на уровень здоровых клеток в принципе можно путем повышения их энергетики. Этому есть подтверждающие данные по применению меди и янтарной кислоты.
Медь и дифференциация клеток. Проницательный, пытливый взгляд ученого позволяет увидеть в меди не только катализатор, который усиливает энергетику клетки, активизирует все процессы жизнедеятельности в организме, стимулирует водный и минеральный обмен, но самое главное то, что она способствует высокодифференцированным клеткам выполнять свои специфические функции, например, выработке инсулина, укрепляет иммунитет и многое другое. Это показывает, что дифференциация клеток во многом зависит от присутствия меди. По-видимому, влияние это происходит через механизмы энергетики. Без достаточно высокого энергетического потенциала (а значит аэробного процесса в высших степенях проявления) не возможна высшая степень дифференциации клеток, проявление их высших специфических функций.
Медь препятствует дедифференциации онкоклеток. Эта идея наводит на мысль, объясняющую почему онкоклетки не могут проявлять высшую степень специфического функционирования, а также высшую степень зрелости и дифференцированности. Да потому что у них нет высшего порядка аэробного механизма. Возможно, онкоклетки кроме основного гликолизного дыхания имеют еще и небольшой резерв аэробизма, но рамки его возможности очень ограничены. Это и является пусковым механизмом их недоразвитости, низкой дифференциации. Усиление на порядок присутствия в крови концентрации катализирующих ионов меди и их субстратных веществ, как, например янтарная кислота, вынуждено побуждает онкоклетки переходить на более высокий уровень энергетики, а значит, способствует раскрытию их потенциальных возможностей к дальнейшей ступеньке их додифференциации, соматической зрелости. Это говорит в пользу того, что первичные механизмы, запускающие или сдерживающие дифференцировку клеток не обязательно должны исходить сугубо из ядра клетки. Можно значит считать правомочным утверждение, что низкая дифференциация клеток может быть следствием низкой энергетики клетки, которая целиком зависит от состояния митохондрий клеток.
Медь повышает чувствительность онкоклеток. Онкоклетки в присутствии янтарной кислоты и меди перестают агрессивно размножаться и становятся чувствительными, отзывчивыми к сигналам к соподчинению от других окружающих здоровых клеток. Похоже, эти онкоклетки в этом случае перестают быть "глухими" к корректирующим воздействиям на них со стороны. Глухота или чувствительность их зависит от степени дифференцировки. Следовательно, не только дифференциация клеток, но и их чувствительность, координированное сосуществование также зависит от энергетических возможностей клеток.
Являются ли онкоклетки следствием обычного канцерогенеза или это аберрантные клетки? Многие экспериментальные данные на первый взгляд говорят о том, что онкологические нарушения начинаются не в ядре клетки, и значит это не в общепринятом понятии канцерогенез или мутация клеток, а некоторое другое явление, которое правильнее трактовать как аберрация, а клетки в данном случае не мутанты, а аберранты. Итак, аберранты это клетки, сбившиеся с плавного регулирования своих переключений аэробно-анаэробных процессов и закрепивших более жесткое анаэробное состояние. Примитивность и некоторая дедифференцировка аберрантных клеток связана, значит не с блокировкой некоторых генов в ядре клетки, а в связи с невозможностью их нормальной работы, отсутствия нормальных условий, в которых они могут проявлять свои программы. В данном случае такой помехой для оптимальной работы ядра являются нарушенные функции митохондрий, которые перегружают клетку не теми метаболитами, что ей нужны для нормального режима функционирования.
Имеются и определённые доказательства, что онкологические клетки имеют морфологически измененные митохондрии. Электронно-микроскопические наблюдения свидетельствуют о потере четкости и изящества в строении их оболочек, о набухании гранул - скоплений энергоёмких соединений и т.д. То есть они напоминают изношенные механизмы. Это тоже говорит о существенном нарушении их качественных функций, когда задача производства поставлена не на качество, а на количество.
Проверить эту гипотезу митохондриальной абберации можно в эксперименте. Известно, что при половом слиянии мужских и женских гамет, митохондриальная ДНК передаётся зиготе только по материнской линии. Сперматозоиды не передают потомству свои митохондриальные ДНК. В пользу такой аберрантности онкоклеток говорят и имеющиеся эксперименты по пересадке ядра злокачественной клетки в лишенную хирургическим способом ядра яйцеклетки лягушки, из которой затем вырастал совершенно нормальный головастик.
Известно, что устойчивый гликолиз кроме онкоклеток могут проявлять и эмбриональные клетки. В этом их сходство, но на этом их сходство и заканчивается. Причина анаэробности эмбриональных клеток не известна. Нельзя отождествлять сходство этих механизмов и уподоблять эмбриональные клетки онкологическим. Эмбриональные клетки не имеют еще дифференциации и развиваются только по внутренним программам саморазвития, саморазворачивания, идущих из центра или ядра. Онкологические клетки образуются из дифференцированных клеток, но навязанная им программа анаэробности определяется извне, например вирусами, канцерогенами. Да действительно в пределах хромосом ядра онкоклеток всегда можно обнаружить необычно функционирующие гены, но может быть это всего лишь наведенные вторичные состояния как следствие нарушенных митохондрий? Возможно, этот ген определяет способность неограниченно размножаться этим клеткам, а также степень их дифференциации. Этот ген парализует работу других генов, определяющих нормальное развитие. Но тогда бы это означало, что происходит устойчивое открытие гена эмбриональности, определяющего и их анаэробность и гликолизность.
Иногда некоторые ферменты нуждаются в коферментах или некоторых ионах активаторов, от которых также может зависеть, как быстро будет подключаться цикл Кребса.
Можно допустить, что репрессия (выключение) некоторых генов митохондрий может привести к экспрессии некоторых древних додифференцировочных генов ядра, от которых зависит будет ли клетка бессмертной (иммортальной), или же все пойдет по детерминированному направлению
Наведенная, навязанная информация от генетического материала вирусов. По третьей версии трансляция процесса переподчинения управления ДНК митохондрий или ядра клетки может происходить и от вирусов, которые могут прижиться внутри митохондрий или на мембранах и т.д., что менее вероятно. Но, тем не менее, известно, что большая часть онкологических процессов связана именно с вирусами. Тогда как же внедряясь в клетку они переподчиняют её себе?
При этом необходимо иметь в виду, что прямых доказательств подтверждающих ту или иную версию нет. К тому же многие данные, подтверждающие одну версию, одновременно часто опровергают другую или взаимосключают. Поэтому можно говорить, что все версии имеют пока право на жизнь. Следовательно, какие-либо выводы здесь делать рано и нужны четкие эксперименты.
В тоже время ни одна из этих версий не опровергает теорию гипокисчкского нарушения митохондриальной чувствительности онкоклеток.
Эта теория, связывающая онкопроцесс с митохондриями (независимо откуда идет первичная трансляция процесса из ядра или из самой митохондрии), предложена Гарбузовым Г.А. впервые и ссылка на неё другими авторами обязательна.
